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新癌症战争:后基因解码时代,化疗将成过去式?


2020-07-13


1990年人类基因图谱解码后,医师们就预测精準医学时代要来临了,病患可以针对特定的基因突变而量身打造,特别是癌症治疗领域。今天,在完整的基因图谱揭晓后14年,一些科学家认为精準医疗纪元终于来到;这意味着新一代的标靶药浮现,可能颠覆癌症的主流疗法化疗。

关键的转折点在于,科学家发现:肿瘤的分子特性(如基因特质)比肿瘤出现的部位(如肺部或乳房)还重要;在下一阶段的对抗癌症战争中,生物学重于解剖学。

今年5月,美国食品暨药物管理局(FDA)首次通过针对肿瘤基因特质,而非部位的治疗药物──默克製药公司的免疫治疗药物Keytruda,癌症病人的基因特徵只要符合,都可以使用。这类「泛癌症」抗癌药,几乎针对各类肿瘤都有的罕见基因缺陷对症下药。明年初,第二种「泛癌症」抗癌药在生化科技公司Loxo Oncology取得许可后可望问世。

癌症新药 去化疗时代来临

美国临床肿瘤学会医疗长席斯基说:「化疗是具有试验性的方法──只要一般病人有某种疗效,就推用到每位病人;如今我们已经逐渐不这幺做了。」这种转变是因为「生物标誌化合物」(biomarker)科技的发明,它可迅速辨识肿瘤基因和蛋白体相关线索,让医师对症下药。

虽然两个名词经常互用,但「精準医疗」不应与「个别化医疗」的未来领域混淆。后者指的是针对个别病人病情特製抗癌药,例如诺华製药的嵌合抗原受体重组T细胞免疫疗法。精準医疗则指的是不断探查肿瘤以预期肿瘤是否会针对某一特殊药物或疗法有反应。这种药物可能正在临床实验中使用,也可能是一种行之有年的既有产品,但最早却是为完全不同类型的癌症而研发。

日新月异 精準医疗4趋势

以下四种趋势可能会把现阶段突飞猛进的精準医疗,转变为标準化的医疗作法:

一、诊断──肿瘤的界定。传统上,肿瘤专家根据他们显微镜的观察来界定肿瘤种类:肿瘤的大小如何?细胞核与肿瘤大小的相对比例?这些问题的答案往往决定病人怎幺接受治疗。

但是医师与医疗主管说,在基因图谱排序价格下降、製药公司针对个别癌症基因突变研发小众标靶药物日新月异之际,分子测试会变得愈来愈常见。默克製药最资深科学家帕穆特说:「靠显微镜归类肿瘤的方法没什幺道理,我们已经说了几10年,我愈来愈认为我们会以分子方式来界定肿瘤。」

分子测试在肺癌和乳癌等癌症上已常见,医师可以辨识每一次的基因突变。可能与癌症出现有关的基因不下数百,下一代的基因排序测试可以一举筛检出单一的肿瘤组织样本,提供诊断医师一个全面性的轮廓。美国诊断公司Thermo Fisher总裁戈斯瓦米说:「一举数得的资讯丰富无比。」

罗氏大药厂旗下的Foundation Medicine也研发出一种可以筛检324种癌症基因的测试,等待FDA的批准。

只是分子测试昂贵,美国只有12%的病人接受全面基因排序图;Foundation的测试费是5,800美元,其他单是一、两种基因的测试费也要几百美元。部分医师也担心这类测试徒然製造出一堆他们不理解的数据。席斯基说:「反对者认为这类测试的结果无人知道如何诠释、不知如何针对它採取行动。」

二、标靶药──对準突变。如果精密的基因测试变得更普遍,可能揭示数百种超级高标靶药物纪元的来临。

康乃狄克州生化集团Loxo研发的这类药物Larotrectinib,最近受到肿瘤专家和华尔街的垂青,它的股票过去12个月涨了251%。此药是为肿瘤中有TRK基因突变的小群癌症病人所设计。这种突变很罕见,一些专家估计在0.5%的癌症中猖獗,但无论是哪一部位的肿瘤中都见得到它。

超高标靶药物高度有效,在癌症研究中产生前所未闻的成果。在最近刊出的临床实验报告中,这种药物在76%的病人身上不是缩小了肿瘤,就是制止了肿瘤的生长,因此预料FDA明年很快便会批准使用。Loxo商务长纳登说:「希望明年会有另外五种这类药物出现。」FDA一旦通过Larotrectinib,它会是出现突变的各类癌症病人的第一批「泛癌症」抗癌药物。

不过,「精準医疗」不只是与新药有关而已,它也与找出对既有抗癌药物最可能有反应的癌症有关。

目前美国有三百多名病人,只要身上的「生物标誌化合物」显示可能对抗癌药有反应,美国临床肿瘤学会就同意医师在他们身上使用对一种癌症有效的合法抗癌药物,来治疗另一种癌症。罗氏大药厂的Herceptin 1998年之后被拿来治疗HER2基因异常的乳癌病人,但其他类型癌症病人即使体内出现同样的突变却无福消受,如今範围已扩及肺癌、大肠癌或其他的病症。

新解方 有效追蹤癌细胞突变

三、液态切片检查──癌症形状改变的掌握。下一代的诊断即使可为病人身上的肿瘤提供一个全面性的基因图谱,抗癌路上一道主要的障碍仍在:肿瘤会恶性地改变形体,会先静悄悄地培养出药物抗体,继而全面反扑。

医师问诊后所作的判断无论多正确,可能几个月内就变得不是那幺回事,等复发性癌细胞出现时,治疗往往为时已晚。定期反覆筛检贵得令人却步,也可能不切实际,因为病人得经历数次危险的切片手术採取新的细胞样本。

一个新起的解决办法是液态切片检查──癌症血液测试,检测肿瘤「吐出」的DNA微小碎片。辉瑞药厂免疫肿瘤部门负责人毕秀夫说:「我们知道癌细胞不断分裂、转变或死亡,死时DNA会跑到血液循环里,即使只有不到1%,都可以从周边血液中查出;如果出现突变,是可以检查出来的。」

辉瑞最近宣布与加州的Guardant Health合作,业界公认它是市场上液态切片最準确的。Guardant合作的对象也包括默氏、阿斯特捷利康(AstraZeneca)等大药厂合作,后者希望在他们的临床实验中使用Guardant的液态切片测试。Guardant产品Guardant 360可以测试出73种与癌症有关的基因改变。该公司最近宣布测试範围会增到五百种基因。

席斯基表示,这种测试只需两小瓶血液就能进行,只是如何规律、经常性地操作仍有一些限制。他说:「每一次治疗后都得检查肿瘤变化情形,有了液态切片,我们可以容易地重複测试,长期追蹤癌细胞变化情形。」

但是费用也是主要的问题所在。Guardant 360的价格是5,400美元,要说服保险公司和医疗体系大量採用与掏腰包,不是那幺容易。

新理论 肿瘤特质比位置还重要

四、数据挖掘──创建「癌症彭博社」。肿瘤基因特质比肿瘤部位重要,这个新理论可能表示肿瘤医学须要重新整顿。

Abbvie肿瘤部门副总裁戈登说:「传统上我们都以人体解剖学概念思考癌症,从什幺时间点我们已经开始移转到生物学角度来思考?因此现在你不只是乳癌医师,更是HER2(基因异常)专科医师。」

不过,有些肿瘤专家和医疗主管认为这一天的到来还早:药物只是治疗癌症的一种方法,必须注意肿瘤位置的理由也很多。席斯基说:「并不会出现一股革命风潮,突然重组国内的每一家癌症中心,拿下「乳癌防治中心」的招牌,换上「HER2诊所」的招牌。」

对许多在人体基因图谱解密之前接受医疗训练的肿瘤专家来说,要跟上癌症分子特徵相关的庞大研究,十分辛苦。如果类似Larotrectinib的数百种小众药物取代了今天普遍使用、种类不多的大众抗癌药,寻觅正确的抗癌疗法可能更困难。

一些大型癌症治疗中心试图以举行定期肿瘤会诊评估来解决问题,例如熟悉HER2异常的乳癌医师,可能在过程中察觉到前列腺癌症专家漏失的问题。不过,这个途径大规模複製不易,Foundation Medicine、Thermo Fisher之类的下一代诊断药商正在研发一种「癌症的彭博社」── 一名病患的检验结果可以自动产生一系列的选择,可从既有药物到实验治疗的选项中採纳合适者。

Foundation Medicine医疗长米勒(Vince Miller)说:「徒有不同凡响的检验不够,因为有时医生也不知道他们检验的意义在哪里;他们可能时间不够,可能不知道所有的实验治疗,或可能太忙;我们研发很多支援工具,可以打破这些藩篱。」



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